Национальный Церковный собор высшего органа управления Армянской Апостольской Церкви, 27 октября 1999 года избрал архиепископа Гарегина II Нерсесяна 132-м Патриархом и Католикосом всех армян, главой Армянской Апостольской Церкви. Он сменил на этом посту умершего религиозного лидера Гарегина I.

По имени Григория Просветителя, первого Католикоса Армении, Армянская Церковь стала называться Армяно-Григорианской. А резиденцией Католикосов, то есть Верховных Патриархов всех армян, стал Первопрестольный Эчмиадзин.

Слово «Эчмиадзин» означает - «сошел Единородный Сын Божий». Именно так был назван кафедральный собор и близлежащий монастырь. Святому Григорию было видение, в котором он увидел Единородного Сына Божьего. Он сошел с небес с золотым молотом в руке и, ударив по земле армянской, указал место построения первого кафедрального собора. Этот алтарь был впоследствии возведен на месте, где золотой молот Сына Божьего коснулся земли. Вокруг алтаря был создан прекрасный кафедральный собор.

В начале марта 2008 года во время беспорядков и погромов в Ереване, связанных с нежеланием сторонников потерпевшего поражение на президентских выборах Левона Тер-Петросяна признать победу Сержа Саргсяна, Гарегин II пытался выступить с миротворческой миссией и повлиять на позицию Тер-Петросяна, но потерпел неудачу.

В начале мая 2008 года, находясь с визитом в Ватикане по приглашению главы Римско-Католической церкви Бенедикта XVI, призвал все страны мира признать геноцид армян 1915 года в Османской империи.

Гарегин II обратился с официальным письмом к Шейх-уль-Исламу Аллахшукюру Пашазаде с просьбой оказать содействие в освобождении и возвращении на родину пленённого в Азербайджане армянского солдата Акопа Инджигуляна 23 августа 2013 года, после чего Пашазаде встретился с пленным, однако тот не был выдан армянской стороне. Гарегин II 4 ноября 2013 года избран Председателем Всемирного совета церквей.