Президент России Борис Ельцин6 июня 1992 года подписал указ о назначении Юрия Лужкова мэром Москвы, который стал совмещать должности городского главы и премьера правительства столицы. На этом посту Юрий Михайлович сменил отправленного в отставку Гавриила Попова. Причиной послужили перебои в снабжении населения продовольственными товарами, некоторые из которых пришлось распределять по талонам.

В то неспокойное время Лужков поддержал первого российского президента, став его верным соратником. На этом посту Лужков проработал следующие 14 лет. За это время для столицы было сделано немало. Торговая площадь города увеличилась в 1,5 раза при существенной поддержке малого бизнеса. Строительный рынок пошел в рост, а количество гостиничных комплексов увеличилось на четверть. Для малообеспеченных граждан начала действовать программа «Социальная ипотека», которая помогала приобретать жилье по сниженным ставкам кредита. Не забыл Лужков и о пенсионерах и инвалидах - был организован Департамент соцзащиты.

За счет бюджетных средств Юрий Михайлович Лужков возвел новые корпуса МГУ, оснастил их современным техническим и научным оборудованием. Внес он свою лепту и в возрождение религиозных сооружений: Храма Христа Спасителя, Иверских ворот и Казанского собора. При Юрии Лужкове состоялся первый концерт звезды мировой сцены, короля поп-музыки Майкла Джексона на стадионе в «Лужниках».

Накануне выборов президента России в 1999 году при поддержке Юрия Лужкова был создан политический блок «Отечество - вся Россия», выступающий за отставку Бориса Ельцина, взгляды которого в начале 1990-х годов мэр Москвы разделял.

Сопредседателем Лужкова в этой организации стал Евгений Примаков. После победы Владимира Путина уже в 2001 году партия вошла в «Единую Россию». В новой организации Юрий Лужков сохранил за собой пост председателя.

Еще за 6 лет до перехода Крыма под юрисдикцию Российской Федерации Юрий Лужков поднимал вопрос о возвращении полуострова. Позднее слова мэра Москвы о Крыме и Севастополе были признаны пророческими.

Первой критикой деятельности Юрия Лужкова стали фильмы «Дело в кепке» и «Беспредел», вышедшие в эфирах «НТВ» и «России-24» в начале сентября 2010 года. Обвинения касались возросшего в столице России уровня коррупции.

Юрий Михайлович пытался опротестовать поток негатива, льющийся с телевизионных экранов. Через Сергея Нарышкина он передал личное письмо-обращение к президенту Дмитрию Медведеву. Однако ответом стал указ «О прекращении полномочий вследствие утраты президентского доверия».