Постановлением N 315 московского городского отдела здравоохранения от 23 июля 1923 года, было принято решение о создании Института неотложной помощи на основе городской станции скорой медицинской помощи, получившего имя профессора Николая Васильевича Склифосовского.

В 1924 году медицинскую помощь в институте получили 1 783 пациента, а в 1926 году их число увеличилось до 5 000. Развитие работы служб скорой и неотложной помощи института связано с именем начальника Московской станции СМП Александра Пучкова. Пучковым была организована служба неотложной помощи с выездом на дом и служба неотложной психиатрической помощи.

В 1928 году институт возглавил хирург Сергей Юдин, который расширил деятельность хирургического отделения и увеличил вместимость с 220 до 425 коек. В 1931 году в институте начали действовать три кафедры Центрального института усовершенствования врачей ЦИУ: неотложной и военно-полевой хирургии, неотложной терапии и военно-полевой травматологии.

Во время Великой Отечественной войны большая часть медицинского персонала учреждения была призвана на службу: А. А. Бочаров был назначен главным консультантом Советской армии, Дмитрий Арапов - главным хирургом Северного флота, Б. А. Петров - главным хирургом Черноморского флота, а главный хирург института Юдин стал военным инспектором.

В период Великой Отечественной войны институт работал также в качестве военного госпиталя. Распоряжением Правительства СССР от 28 декабря 1943 года Институт скорой помощи был реорганизован в научно-исследовательский институт с расширением задач, персонала и полномочий. В 1944 году на базе НИИ была организована деятельность Научного совета.

В период с 1943 по 1947 годы количество предоставляемых пациентам коек выросло с 700 до 1 150. В 1969 году началось проектирование, а в 1971 году строительство нового многоэтажного клинико-хирургического корпуса. В институте появились лаборатории скорой помощи, отделения анестезиологии, реанимации, гипербарической оксигенации, был создан клинико-диагностический отдел. В 1971 году был сформирован Ученый совет по защите кандидатских диссертаций.

За высокие результаты деятельности институт был награжден орденами Трудового Красного Знамени и Ленина. С 1960 по 1986 год в институте проработал один из основоположников трансплантологии Владимир Петрович Демихов, возглавлявший лабораторию трансплантации органов. В лаборатории разрабатывались методы пересадки головы, печени, надпочечников с почкой, пищевода и конечностей.

С 1980-х годов в институте развивается научное направление - медицина катастроф. В 1987 году здесь был открыт первый в СССР отдел медицины катастроф. В 2006-2017 годах институтом руководил профессор Могели Хубутия. За это время в институте были образованы новые научно-клинические подразделения: отдел неотложной кардиологии и сердечно-сосудистой хирургии, отдел клеточных и тканевых технологий, отдел лабораторной диагностики.

В 2011 году было создано Научно-практическое общество врачей неотложной медицины, имеющее региональные отделения. При поддержке общества издается научный журнал «Неотложная медицинская помощь», а также проводятся съезды врачей неотложной помощи.

На 2017 год НИИ СП имени Склифосовского является крупнейшим многопрофильным научно-практическим центром экстренной медицинской помощи в России. В нем действует более 40 научных подразделений, половина из которых - клинические. В Институте работает порядка 800 врачей и научных сотрудников.

Ежегодно институт оказывает помощь более 67 тысячам пациентов из Москвы и других регионов России. Вместимость стационара, который принимает свыше 37 тысяч больных каждый год, составляет 944 мест, в том числе 132 реанимационных. В год в институте проводится более 20 тысяч различных операций. По данным Федерального казначейства, бюджет НИИ в 2016 году составил 4,2 миллиарда рублей, в том числе доходы от платных услуг - 3,3 миллиарда рублей. Расходы были на уровне 4 миллиардов рублей.