Патриархом Московским и всея Руси 3 сентября 1690 года был избран 73-летний Адриан, ранее - митрополит Казанский и Свияжский. Он стал десятым по счету патриархом со времени учреждения этого поста на Руси и последним до самого его возрождения в 1917 году. В своём слове во время интронизации Адриан призывал православных хранить в неприкосновенности каноны, соблюдать мир, охранять Церковь от ересей.

Десятилетняя деятельность Адриана, заключившая собой патриаршеский период, представляет интерес тем, что Адриан, расположенный к старине и неохотно отзывавшийся на реформы Петра I, должен был сознать справедливость многих указаний царя на неустройства в церковном управлении и выступил с некоторыми поправками, сделавшимися началом реформ в церковной области.

Он дал архимандриту владимирского Рождественского монастыря Иосифу инструкцию старостам поповским и благочинным смотрителям стремиться поправить многое, что требовало поправления и не ускользнуло от взора Петра I.

Именно здесь мы видим заботы о наблюдении везде церковного благочиния, снабжении всех церквей исправными печатными книгами и служебниками, всеми церковными принадлежностями, о наблюдении, чтобы не было священников без письменных грамот, чтобы бродячие и черные попы у приходских священников треб не отбивали, чтобы мирские люди самовольно на себя монашеских одеяний не надевали, чтобы суд отправлялся не иначе как при старостах.

Точно так же другое его распоряжение, чтобы нигде не дозволять устраивать новых монастырей без государева указа. Несмотря на то что Адриан дозволял себе иногда с резкостью возражать царю, сам явился, однако, с предложением в Палату об уложении обработать статьи «о святительском суде».

Отношения с царем обострились после его отказа в 1698 году постричь супругу Петра I Евдокию Лопухину. Во время Стрелецкого бунта в 1698-1699 годах патриарх заступился за казнимых, но его ходатайство было отвергнуто Петром I. С другой стороны, в тот же период Петр I обсуждал с патриархом уровень российского образования и утверждал о необходимости широкого и основательного просвещения в России. Патриарх полностью поддержал царя, и эти реформы привели к созданию Академии наук в 1724 году.

Непротивление патриарха Адриана антиклерикальной политике Петра I вызывало резкие отзывы современников, известны обличения юродивого Ивана Нагого и митрополита Сибирского и Тобольского Игнатия, и критику со стороны позднейших историков, например, Антона Карташева.

На отпевание патриарха Петр I, сославшись на государственные дела, не приехал, что было беспрецедентным событием в русской истории. Как пишет Карташев, «Петр тактично дождался этого конца и тактично задержался на традиционной форме местоблюстительства патриаршего престола», которое продолжалось более двадцати лет. Погребен патриарх Адриан в Успенском соборе Московского Кремля.

При патриархе Адриане было два собора: один в 1697 году по поводу дьячка Михеева, предлагавшего новые догматы касательно крещения и других обрядов, другой в 1698 году по поводу дьякона Петра, утверждавшего, что папа есть истинный пастырь.

Незадолго до его патриаршества разрешилась борьба двух учений об евхаристии - братьев Лихудов и Сильвестра Медведева. Первые, представляя традиционную «греческую» партию, учили, что хлеб и вино становятся телом и кровью Иисуса Христа после произнесения тайносовершителем слов «Приложив Духом Твоим Святым», а Медведев и иные из «латинской» партии доказывал, что таинственное пресуществление совершается во время анамнесиса.

Патриарх, по-видимому, разделявший учение братьев Лихудов, передал этот спор на разрешение восточным патриархам, и их учение было признано правильным. Но тем не менее братья оставались удаленными в Костромском Ипатьевском монастыре, и учение их, изложенное в книге «Щит веры», оставалось ненапечатанным.