Пуск ракеты-носителя с транспортным космическим кораблем «Союз МС-04» состоялся 20 апреля 2017 года в 10:13 мск с Гагаринского старта космодрома Байконур. Сближение корабля с МКС проходило по четырехвитковой шестичасовой схеме. В 16:19 мск «Союз МС-04» пристыковался к модулю «Поиск» российского сегмента МКС.

В начале июля 2015 года основной экипаж ТПК «Союз МС-04» и МКС 51/52 в составе космонавтов Роскосмоса Александра Мисуркина, Николая Тихонова и астронавта НАСА Марка Ванде Хея приступил к подготовке в ЦПК имени Гагарина к космическому полету. Запуск «Союз МС-04» был предварительно запланирован на 11 марта 2017 года.

В октябре 2016 года, в связи с сокращением численного состава российских космонавтов в экипажах МКС до двух человек, экипаж ТПК «Союз МС-04» был полностью изменен, а старт перенесен на 27 марта 2017 года. Межведомственная комиссия Госкорпорации «РОСКОСМОС» 28 октября 2016 года утвердила составы основных и дублирующих экипажей длительных экспедиций к Международной космической станции в 2017 году.

Основной и дублирующий экипаж «Союз МС-04» 5 апреля 2017 года прибыли на космодром Байконур для проведения заключительного этапа подготовки к космическому полету. Члены экипажей провели примерку скафандров «Сокол-КВ» и их проверку на герметичность, осмотрели космический корабль, проверили систему радиосвязи, лазерный дальномер, ознакомились с бортовой документацией и изучили программу полета.

Церемония поднятия флагов стран, участвующих в запуске «Союз МС-04» состоялась на космодроме Байконур 7 апреля. Произведена заправка корабля компонентами топлива и сжатыми газами. Специалисты РКК «Энергия» провели авторский осмотр ТПК «Союз МС-04» и выполнили комплекс технологических операций по накатке головного обтекателя ракеты-носителя «Союз-ФГ».

Проведена общая сборка ракеты космического назначения «Союз-ФГ», были проведены операции по установке системы аварийного спасения экипажа и стыковке головного блока с ТПК «Союз МС-04» с третьей ступенью ракеты-носителя. Уже 17 апреля ракета космического назначения «Союз-ФГ» с ТПК «Союз МС-04» вывезена на стартовую площадку № 1 космодрома Байконур и установлена в пусковую установку.

Государственная комиссия утвердила основной и дублирующий экипажи ТПК «Союз МС-04» 19 апреля, после чего космонавты и астронавты провели традиционную предстартовую пресс-конференцию. Пуск ракеты-носителя с транспортным космическим кораблем «Союз МС-04» состоялся 20 апреля 2017 года в 10:13 мск с Гагаринского старта космодрома Байконур.

Сближение корабля с МКС проходило по четырехвитковой шестичасовой схеме. В 16:19 мск «Союз МС-04» пристыковался к модулю «Поиск» российского сегмента МКС. Сближение выполнялось в автоматическом режиме под контролем специалистов Главной оперативной группы управления российским сегментом МКС в Центре управления полетами и российских членов экипажей транспортного корабля и станции.

На борту «Союза» находились российский космонавт Федор Юрчихин и астронавт NASA Джек Фишер. Вместо третьего члена экипажа в космос улетел ящик с грузами весом около 70 кг. В последний раз корабли серии «Союз» летали к МКС с усеченным составом в 2003 году, полет двух космонавтов прошел впервые за 14 лет.

На время космического полета члены основного экипажа выбрали для себя неформальные образы персонажей из произведений Марка Твена - Тома Сойера, создав постер с их изображением и девизом-цитатой «Дорога легче, когда встретится добрый попутчик» из кинофильма «Белое солнце пустыни».