За две недели до президентских выборов 24 февраля 2004 года Михаил Касьянов был отправлен в отставку с поста Председателя Правительства Российской Федерации вместе с Правительством по решению президента. Касьянов занимает четвертое место в истории постсоветской России по продолжительности нахождения на посту премьера правительства России, уступая Дмитрию Медведеву, Владимиру Путину и Виктору Черномырдину.

По представлению президента Владимира Путина 17 мая 2000 года Государственная Дума утвердила Михаила Касьянова председателем Правительства России. Сразу после этого был сформирован новый состав правительства. В нем, в частности, была упразднена должность первого вице-премьера.

Правительство Касьянова осуществило меры по системной трансформации экономики и провело ряд структурных реформ. Среди них налоговая, бюджетная и пенсионная реформы, либерализация валютного регулирования и внешней торговли, земельная реформа и рыночные меры поддержки сельского хозяйства, другие преобразования.

Время работы кабинета Касьянова оценивается экспертами как один из самых продуктивных экономических периодов в истории современной России. С 2000 по 2004 год среднегодовые темпы роста ВВП России составили 6,8%. Всего ВВП страны в 1999-2000 годах вырос на 38%. Это способствовало росту доходов населения - зарплаты росли со средним темпом в 20% в год.

Количество бедных в стране уменьшилось с 42 миллионов в 2000 году до 24 миллионов в 2004 году. Золотовалютные резервы Центрального банка выросли от 33 миллиардов долларов до 87 миллиардов. Бюджеты страны в эти годы исполнялись без дефицита при цене на нефть 20-25 долларов долларов за баррель.

Отношения премьера Касьянова с Владимиром Путиным к 2003 году стали натянутыми. В октябре 2002 года сразу после захвата террористами заложников в театре на Дубровке Михаил Касьянов на заседании Совбеза выступил против немедленного штурма здания и настаивал на проведении переговоров с боевиками. После совещания Владимир Путин отправил премьера вместо себя на саммит АТЭС в Мексику.

В 2003 году у президента и премьера возникли разногласия по проведению реформы газового сектора. Она предполагала наряду с либерализацией газового рынка выделение из «Газпрома» транспортной составляющей и создание отдельной корпорации по транспортировке газа. Президент Путин трижды просил Касьянова отложить проведение этой реформы и заблокировал эту инициативу правительства. Тогда же начались разногласия по политике России в отношении Украины и Белоруссии.

В июле 2003 года Касьянов осудил действия прокуратуры, заявив, что считает арест одного из совладельцев компании «ЮКОС» Платона Лебедева «чрезмерной мерой», разрушающей инвестиционный климат в стране. В октябре 2003 года Михаил Касьянов осудил арест Михаила Ходорковского, за что президент Путин публично перед телевизионными камерами отчитал премьера словами «прекратить истерику».