Джон Кьюсак родился 28 июня 1966 года в городе Эванстон, штат Иллинойс, США. Полное имя - Джон Пол Кьюсак. Его отец - Дик Кьюсак, был занят в рекламном бизнесе. Он снимал документальные фильмы, за что был удостоен премии «Эмми», и сам играл небольшие роли в кино. Мать актера, Нэнси, преподавала математику в школе. Уже в восемь лет Джон поступил в театральную школу, где также учились его сестры.
В юном возрасте Кьюсак сыграл одну из главных ролей в пьесе А.П. Чехова «Душечка». Однако в своих интервью Джон говорил, что в детстве мечтал стать профессиональным бейсболистом и не думал о кино. В возрасте 12 лет Джон с помощью родителей устроился работать на местную радиостанцию. Он читал рекламные объявления и иногда заменял диктора. В 14 лет он уже выступал в театре, где считался «блестящим и постоянно импровизирующим актером».
В 17 лет Джон получил свою первую серьезную роль: он снялся в фильме Льюиса Джона Карлино «Класс». В середине 80-х годов Кьюсак появился в ряде фильмов для подростков: комедийных мелодрамах «Шестнадцать свечей», «Абсолютно точно и «Уж лучше умереть», драме «Грэндвью, США». В 1988 году он снялся в клипе на песню «Trip At The Brain» группы Suicidal Tendencies. Долгое время Джон оставался в тени своей сестры, известной актрисы Джоан Кьюсак. Но постепенно начал приобретать собственный актерский «вес».
Он сыграл в экранизации повести Стивена Кинга «Stand by Me», мелодраме «Broadcast News», комедии «Tapeheads». Наиболее заметной его работой стала роль Ллойда Доблера в фильме Кэмерона Кроу «Скажи что-нибудь». В 90-е годы он начал играть в более серьезных фильмах: «Тени и туман» Вуди Аллена, «Кидалы» с Анджеликой Хьюстон, «Дорога на Вэлвилл» с Энтони Хопкинсом и Бриджит Фонда. В 1994 году он сыграл главную роль в картине «Пули над Бродвеем», который получил семь номинаций на премию «Оскар».
Переломным в карьере актера стал 1997 год. Он снялся в криминальной комедии «Убийство в Гросс-Пойнт», в боевике Саймона Уэста «Воздушная тюрьма» и драме «Полночь в саду добра и зла». В последующие годы на экраны вышли фильмы «Тонкая красная линия», «Быть Джоном Малковичем», «Интуиция». В драме «Грейс больше нет с нами» 2007 года он сыграл роль отца, который не хочет говорить дочерям о гибели матери на войне в Ираке. Этот фильм получил очень лестные отзывы критиков и ряд наград, в том числе «Золотой глобус».
В экранизации романа Стивена Кинга «1408» Кьюсак исполнил роль писателя, специализирующегося на паранормальных явлениях. Однако наибольшую славу Джону принес фильм-катастрофа Роланда Эммериха «2012», вышедший на экраны в 2009 году - кассовые сборы картины составили почти 800 миллионов долларов. В 2010 году вышла относительно удачная комедия «Машина времени в джакузи, где персонаж Кьюсака вместе с еще тремя друзьями ностальгировал по эпохе 80-х годов.
Следующим важным проектом Джона Кьюсака стал «Ворон» - история писателя Эдгара Аллана По, с которым актер имеет достаточно очевидное сходство. Однако лента, к сожалению, провалилась в прокате. Затем последовали картины: «Мерзлая земля», «Газетчик», «Цифровая радиостанция», «Торжественный финал». В 2013 году с участием актера вышла несколько фильмов - криминальный триллер «Мотель», «Взрослый мир», «Бешеные гонки» и «Дворецкий», где Кьюсак изобразил президента Ричарда Никсона. Вскоре, фильмография актера пополнилась такими картинами, как «Звездная карта», «принц», «Возврат», «Любовь и милосердие», «Меч дракона», «Чирак», «Мобильник», «Арсенал», «Я заберу твои деньги» и «Сингулярность»