Фрэнк Энтони Грилло родился 8 июня 1965 года в городе Нью-Йорк, США. Рос в итало-американской семье, в которой он старший из трех детей. Впервые Фрэнк вышел на сцену в старшей школе. Окончив университет Нью-Йорка, он получил степень в области бизнеса и год проработал на Уолл-Стрит до того как получил приглашение сняться в рекламе «Miller». Дальше были рекламные ролики «American Express», «Sure».

Фрэнк Грилло играл во многих фильмах и сериалах. Первая крупная роль ему досталась в сериале «Путеводный свет», где актер с 1996 по 1999 годы играл роль Харта Джессапа. Кроме того Фрэнк был и весьма успешной фитнес-моделью, появлявшийся в журналах «Men’s Workoutи Exercise & Health» в конце 1980-х и в начале 1990-х годов.

Грилло играл Мистера Пига в телесериале канала «Spike» «Точка убийства», снялся в роли Ника Савринна в первом сезоне популярного драматического телесериала «Побег». Еще один сериал с участием Фрэнка Грилло, где ему досталась главная роль - «Врата».

Среди киноработ Фрэнка Грилло роль Дэниела Сохапи в фильме ужасов «День матери», фильм «Воин», второстепенная роль в котором привлекала внимание многих к этому актеру. В нем, как и в сериале «Королевство» Фрэнк сыграл роль бойца. Поэтому главная роль в сериале про бойцов ММА стала лишь вопросом времени. В 2014 году на телеканале «Direct TV» вышел сериал «Королевство», где Фрэнк Грилло сыграл роль тренера ММА Алви Калины.

На своей первой жене Кэти он женился в 1991 году, но супруги развелись в 1998 году. У них есть сын Реми, родившийся в январе 1997 года. С 28 октября 2000 года Грилло женат на актрисе Венди Мониз, игравшей его экранную любовь Дину Марлер в телесериале «Направляющий свет». У пары есть двое сыновей: Лиам, родившийся в августе 2004 года и Рио Джозеф Грилло, родившийся 25 января 2008 года.