Рустам Хамдамов родился 24 мая 1944 года в городе Ташкент, Республика Узбекистан. После школы поступил во Всесоюзный государственный институт кинематографии, окончил его в 1969 году. После ВГИКа был женат на киноведе Лилии Огиенко-Оливье.
В 1991 году Рустам Хамдамов представил снятый им по собственному сценарию фильм «Анна Карамазофф» с Жанной Моро в главной роли на Каннском кинофестивале. Этот фильм был одним из главных претендентов на Гран-при фестиваля и получил восторженные отклики критиков.
В 1992 году Рустам Усманович получил грант Жака Ширака для выдающихся деятелей мировой культуры мэрии города Парижа и до 1995 года жил в Париже, где анонимно рисовал для домов Высокой моды Милана, Парижа и Нью-Йорка, работал как художник-прикладник, проектировал ювелирные изделия для американской компании «Russian World Gallery».
В 1996 году был удостоин самой престижной независимой национальной премии «Триумф» как художник, сценарист, кинорежиссер.
В 2003 году был удостоен гран-при «Культурное достояние нации». В этом же году стал первым в истории российским художником, работы которого при жизни были приняты в современную коллекцию Эрмитажа.
Среди работ режиссера: мюзикл «Вокальные параллели» 2005 года, короткометражный фильм «Бриллианты. Воровство» 2010 года; постановка спектаклей «Нахлебник» на сцене Театра имени В. Маяковского и «Горе от ума» на сцене Театра на Таганке.
В 2017 году Московский кинофестиваль завершился показом драматического фильма «Мешок без дна». Фильм основан на повести японского писателя Рюноскэ Акутагавы «В чаще».
Работы Рустама Хамдамова можно найти в собрании Государственной Третьяковской галереи, Zimmerli Art Museum at Rutgers University в США, Национальной галереи города Равенна, Италия, а также в многочисленных частных коллекциях по всему миру.
Рустам Хамдамов входит в Гильдию кинорежиссеров России. Является почетным членом Российской академии художеств.