Родился в 1528 году. Потомок именитых ярославских князей, которые издавна находились в оппозиции к власти великого московского князя. Вырос в семье, отличавшейся литературными интересами и, видимо, не чуждой влиянию Запада.
В годы юности был близок к Ивану Грозному, входил в Избранную раду, являлся крупным военачальником.
В 1552 году, 24-летний Курбский участвовал в Казанском походе и был ранен. Последующая его жизнь до 1564 года наполнена многочисленными походами. Весной 1563 года Андрей Михайлович был отправлен наместником в Юрьев, что представляло собой почетную ссылку за его «согласие с изменниками» - боярами, многие из которых незадолго до этого были казнены Иваном IV.
30 апреля 1564 года Курбский с крайней поспешностью, оставив жену и сына, бросив все имущество и даже воинские доспехи, бежал от царской опалы в Литву. Бегству предшествовали тайные переговоры с королем Сигизмундом-Августом и руководителями Литовской рады, которые гарантировали ему «приличное содержание». Изменив родине, он старался угодить новым хозяевам, от которых получил богатые имения: он принимал участие в войне с Московским государством и содействовал союзу Литвы с Крымом против Руси.
На чужбине Андрей Михайлович «утешался в книжных делах», постигал «мудрость высочайших древних мужей», в частности Аристотеля, изучал латинский язык, с которого перевел на русский ряд богословских произведений.
В публицистических произведениях Курбского отразилась точка зрения боярской реакции. Наиболее ранними из известных нам произведений являются три письма в Псковско-Печерский монастырь старцу Вассиану и первое послание Ивану Грозному. Второе послание Вассиану - обличительный документ, направленный против царя который обвиняется в произволе и беззакониях, притеснениях не только бояр, но и «купецкого» чина и земледельцев. Приспешниками светской власти называет Курбский крупных иерархов - они подкуплены богатствами и превратились в послушных исполнителей воли царя. Этим письмом он надеялся вызвать старцев на открытое осуждение «законопреступных» репрессий.
В «Эпистолии первой к царю и великому князю московскому», отправленной Ивану Грозному в 1564 году уже из-за границы, Андрей Михайлович обвиняет царя в злодейских убийствах воевод, которые добыли ему «прегордые царства». Жалуется на несправедливость к себе и предупреждает, что свое «писанице», «слезами измоченное», он велит положить в гроб, чтобы предстать перед высшим судией, который рассудит их на том свете. Письмо отличается логикой изложения, стройностью композиции, ясностью и эмоциональностью языка.
Наиболее значительным произведением Курбского является «История о великом князе Московском», представляющая собой памфлет, направленный против Грозного. Автор пытается ответить на вопрос, каким образом «прежде добрый и нарочитый» царь превратился в «новоявленного зверя». Он прослеживает всю его жизнь, начиная с детства, когда своевольный подросток ни в ком не встречал сопротивления. Подробно рассказывает о Казанском походе, особенно подчеркивая собственные боевые заслуги. Большой драматичностью отличаются описания пыток и казней, которым Грозный подвергал неугодных ему лиц. Основная мысль «Истории» заключалась в том, что самодержец должен править государством не единолично, а с помощью добрых советников, равных родовитостью ему самому: не случайно Грозный здесь полемически назван не царем, а «великим князем московским».
В Литве и на Волыни Андрей Михайлович написал ряд деловых писем разным лицам и послания Грозному, явившиеся ответом на второе послание царя, в котором тот сообщал о взятии Вольмара, куда в свое время бежал опальный боярин.
Как публицист Андрей Михайлович Курбский во многом продолжает традиции своего учителя Максима Грека, стремясь писать «в кратких словесах мног разум замыкающе», то есть, призывая к сжатому и в то же время содержательному изложению. Собственные послания князя Курбского вполне отвечают этому требованию: они невелики по размерам, построены по четкому плану, основная идея их выражена предельно ясно. Следование «высокому» стилю диктует использование таких ораторских приемов, как риторические вопросы и восклицания, антитеза, анафора и другие средства поэтического синтаксиса. Фраза Курбского отличается «украшенностью», что в значительной степени достигается применением разнообразных эпитетов. Языку писателя почти чужды вульгаризмы, просторечие, но, благодаря патетике, особенно сильной в обличениях, эмоциональности, лирической взволнованности, публицистические произведения противника Грозного воспринимаются как явления живой речи.
Особенности литературной манеры писателя наглядно раскрываются на материале первого послания Ивану IV. Произведение отличается стройностью и логикой композиции. Уже во вступлении, представляющем собой торжественное обращение к царю, сформулирована основная мысль памятника: автор «от многия горести сердца» хочет рассказать о «гонениях», которым царь подверг своих ближних. Отсюда - естественный переход к основной части, где сначала дается характеристика воевод, загубленных Грозным, а затем сообщается о судьбе одного из преследуемых - личных несчастьях самого автора. Заканчивается послание предсказанием возмездия, которое ждет нечестивца. Рядом с царем здесь появляются «ласкатели», толкающие его на дурные дела. Снова усиливается обличительная интонация, слова писателя становятся особенно едкими. Таким образом, задача, поставленная во вступлении,- обличить Ивана IV оказывается полностью решенной, к тому же экономными средствами. Вместе с тем сам Андрей Михайлович Курбский остался в памяти потомков как изменник и перебежчик в стан врагов родины.
В мае 1583 года Андрей Михайлович Курбский скончался в своём имении Миляновичи под Ковелем. Его похоронили в монастыре Святой Троицы, в окрестностях Ковеля.