Лоис Смит родилась 3 ноября 1930 года в городе Топика, штат Канзас, США. Отец - Уильям Орен Хамберт был сотрудником телефонной компании.

Высшее образование получила в Сиэтле, где обучалась в Вашингтонском университете. Актёрское мастерство актриса постигала в Нью-Йорке в студии Ли Страсберга. Её дебют в качестве актрисы состоялся на телевидении в 1953 году, а спустя два года Лоис впервые появилась на большом экране в драме «К востоку от рая», где главную роль исполнил Джеймс Дин.

В последующие пять десятилетий актриса оставалась в большинстве своём активна на телевидении, где появилась в телесериалах «Другой мир», «На пороге ночи», «Все мои дети», «Закон и порядок», «Анатомия страсти», «Настоящая кровь», «Отчаянные домохозяйки» и многих других.

Среди её киноролей наиболее заметные были в фильмах «Пять лёгких пьес», «Роковое влечение», «Жареные зелёные помидоры», «Несдержанные обещания», «Мертвец идёт», «Смерч», «Особое мнение» и «Смерть Супермена». Помимо этого Смит показала себя и как театральная актриса, удостоившись двух номинаций на «Тони» за роли на Бродвее в 1990-х годах, а также премии «Драма Деск» в 2006 году за роль в постановке «Поездка в Баунтифул».