Люк Каннингэм Уилсон родился 21 сентября 1971 года в городе Даллас, штат Техас, США. Его отец Роберт Эндрю Уилсон был менеджером телеканала, а мать Лаура Каннингэм Уилсон - фотографом. Предки Уилсонов были ирландскими католиками. Люк учился в Техасе, после школы поступил в колледж «Occidental» в Лос-Анджелесе. В колледже Люк показывал высокие результаты в лёгкой атлетике. Но он бросил спорт, начав заниматься в драматическом кружке.

В 1994 году братья Уилсон и их друг Уэс Андерсон создали короткометражку «Бутылочная ракета»: Оуэн, брат Люка, стал соавтором сценария, Уэс - режиссёром, а Люк исполнил главную роль. Молодые техасцы сумели обратить на себя внимание, и ленту показали на кинофестивале «Санденс». Спустя два года проект превратился в полнометражное кино, которое стало для братьев пропуском в Голливуд.

Последовав по стопам старших братьев, в 1997 году Люк получил роль в мелодраме «Каково врать в Америке». В том же году он появился в небольшой роли в сиквеле популярного фильма ужасов «Крик-2». Затем последовала ещё одна романтическая комедия «Вот такие пироги». В «Лучших людях» и «В наркотических волнах» Люк снимался вместе с Дрю Бэрримор, с которой на тот момент встречался. Звёздная пара распалась в 1998 году.

В 1998 году Люк снова объединился с Андерсоном и Оуэном в проекте «Академия Рашмор». Он также появился в одном эпизоде культового сериала «Секретные материалы». В 2000 году сыграл одну из ролей в блокбастере «Ангелы Чарли», а в 2003 году получил предложение сняться в «Ангелах Чарли- 2: Только вперёд». В 2001 году Люк сыграл главную мужскую роль в комедии «Блондинка в законе», ставшей международным хитом. Не менее успешно прошла в прокате в 2003 году «Блондинка в законе - 2: Красное, белое и блондинка». Хорошую кассу собрали также фильмы «Старая закалка» и «Семейка Тененбаумов».

На телевидение Люк Уилсон вернулся в 2002 году и до 2005 он играл Кейси Келсо в телесериале «Шоу 70-х». В 2004 году Люк дебютировал в качестве режиссёра и сценариста с фильмом «История Уэнделла». Вторым режиссёром выступил его брат Эндрю, а отрицательную роль сыграл Оуэн Уилсон. В том же году Люк сыграл вместе с Джеки Чаном в экранизации классической приключенческой истории «Вокруг света за 80 дней».

В 2006 году Уилсон снялся в главной роли в фантастическом фильме «Идиократия». Его герой, обычный человек, над которым поставили опыт по глубокой заморозке. Проснувшись спустя сотни лет, он обнаруживает, что уровень интеллекта людей существенно снизился. В начале 2007 года на экраны вышел триллер «Вакансия на жертву», в котором Люк Уилсон снялся вместе с Кейт Бекинсейл. В том же году он появился в комедийном триллере «Убей меня» и сыграл одну из ролей в вестерне «Поезд на Юму».

В 2009 году на экраны вышла криминальная комедия «Меж двух огней», в которой Уилсон сыграл главную роль - приличного бизнесмена и семьянина, оказавшегося втянутым в полукриминальный развлекательный бизнес. В 2010 году Люк вместе с другими комедийными звёздами появился в «Смерти на похоронах».

Люка можно увидеть в нескольких музыкальных клипах: «Maria» Уилли Нельсона, «Swingin» Тома Петти, «Hollywood Hillbilly» Дэйла Уотсона. У Люка Уилсона есть пёс по кличке Брат, которого он снял в своём фильме «История Уэнделла». В конце 2009 года Люк Уилсон стал «лицом» рекламной кампании телекоммуникационной корпорации «AT&T», продвигающей 3G мобильные сети.

В 2011 году с его участием вышла картина «Абсолютное зло», а в 2012 году - «Простые истины». В 2013 году Люк приступил к съемкам в сериале «Пьяная история». Также в 2013 году Люк закончил сниматься в фильме «Сердце вдребезги», вышедший в 2014 году.

Люк Уилсон является одним из членов так называемой «Frat Pack» - негласной группы комедийных актёров, куда также входят Оуэн Уилсон, Бен Стиллер, Джек Блэк, Винс Вон и Уилл Феррелл.