Мануэль Бельграно родился 3 июня 1770 года в городе Буэнос-Айрес, Аргентина. Начальное образование получил в школе Сан-Карлоса, где углубленно изучал латинский язык, философию, метафизику, физику, литературу. Затем учился в Саламанкском Университете по специальности «юриспруденция» в Испании.
В 1794 году Мануэль вернулся в Буэнос-Айрес и получил должность секретаря королевского консульства, отвечающего за хозяйственное развитие региона. В 1799 году основал Мореходную Академию. Являлся активным участником Патриотического общества. Адвокат и юрист занимался решением различных вопросов коммерческого характера, а также содействовал развитию промышленности, предпринимательства и сельского хозяйства в регионе.
В 1810 году Бельграно принимал участие в Майской революции и входил в состав «Первого правительства» Объединенных провинций Южной Америки. С 1811 года возглавлял «Северную армию», созданную новым правительством. В этот период руководил безуспешной «Парагвайской экспедицией», но затем возглавляемые им силы сумели нанести поражение испанским королевским войскам в провинции Тукуман и одержать решающую победу под Сальтой.
В 1812 году для войск аргентинского освободительного движения Бельграно предложил бело-светло-голубой флаг, который правительством первоначально утвержден не был. И только через четыре года, после провозглашения независимости, правительство Объединенных провинций утвердило флаг, который и в настоящее время является государственным флагом Аргентины.
В 1814 году Мануэль Бельграно вместе с Бернардино Ривадавия послан с дипломатической миссией в Европу. В 1816 году, вернувшись из Европы, 9 июля принял участие в конгрессе, на котором провозглашена независимость от Испании.
В 1819 году, в ходе разгоревшейся гражданской войны, правительство Буэнос-Айреса потребовало от Бельграно и Сан-Мартина двинуть подчиненные им войска против генерал-протектора Хосе Артигаса и губернатора провинции Санта-Фе Эстанислао Лопеса. Бельграно подчинился приказу но, вследствие болезни, не смог принять участия в боевых действиях.
Мануэль Бельграно умер 20 июня 1820 года в возрасте пятидесяти лет.
Память о Мануэле Бельграно
В 1938 году указом президента страны, в память о Мануэле Бельграно, 20 июня был объявлен в Аргентине государственным праздником - «Днём флага».
В 1956 году именем «Генерал Бельграно» был назван один из аргентинских крейсеров (в 1982 году, во время Фолклендской войны, был потоплен британской подводной лодкой).
Также один из престижных районов Буэнос-Айреса, расположенный на севере столицы, носит имя Бельграно.