Мэйкон Блэр родился в 1974 году в городе Александрия, штат Вирджиния, США. Отец Мэйкона Уильям и мать Робин - актеры. У него есть два брата - Уилл и Брук Блэр, которые являются композиторами.
В 2007 году Мэйкон вместе со своим другом детства Джереми Солнье начал работать над производством фильма «Убийственная вечеринка», в котором Блэр выступал в роли продюсера и актера, а Солнье в - роли режиссера, сценариста и оператора.
В 2013 году актер сыграл роль Дуайта Эванса в фильме Джереми Солнье «Катастрофа», в котором также выступил в роли продюсера. Картина была показана на Каннском кинофестивале, где удостоилась приза «ФИПРЕССИ» в рамках двухнедельника режиссеров. Затем Блэр снялся в фильмах «Зеленая комната», «Золото», «Мелкие преступления» и «Удача Логана».
В 2016 году Мэйкон дебютировал в качестве режиссера со своим полнометражным фильмом под названием «В этом мире я больше не чувствую себя как дома», в съемках которого приняла участие вся его семья. Фильм получил большой успех и был удостоен премии «Гран-при-драма» на Кинофестивале «Сандэнс». В 2017 году актер сыграл роль туриста Джона в драме Шона Бэйкера «Проект «Флорида».
Мэйкон Блэр женат на актрисе Ли Эдди. У супругов есть сын Бак Эдди-Блэр.