Пол Джаматти родился 6 июня 1967 года в городе Нью-Хейвен, штат Коннектикут, США. Его отец, Анджело Бартлетт Джаматти, был профессором Йельского университета, впоследствии стал его президентом и членом комиссии Главной лиги бейсбола. Мать, Тони Мэрилин (урождённая Смит), была домохозяйкой и преподавателем английского языка, преподавала в школе «Хопкинс».
Джаматти - самый младший из троих детей. Его брат, Маркус, тоже актер, а его сестра, Елена, дизайнер украшений. Он получил образование в школе «Фут» и окончил Шоэт Розмари Холл в 1985 году. Он учился в Йельском университете, где был избран в тайное общество «Череп и кости». Кроме того он принимал активное участие в университетском театре. Окончил Йельский университет в 1989 году со степенью бакалавра английского языка. После этого Джаматти поступил в Йельскую драматическую школу, где получил звание магистра искусств.
Выступал во многих театральных постановках (в том числе и на Бродвее), пока не начал появляться в небольших ролях в театре и кино в начале 1990-х. Начинал свою карьеру как актер второго плана в таких фильмах, как «Части тела», «Шоу Трумана», «Спасти рядового Райана», «Переговорщик» и «Человек на Луне». Затем были главные роли в лентах «Американское великолепие», «Иллюзионист», «На обочине», «Нокдаун», «Джон Адамс», «Холодные души» и «Побеждай!».
Пол Джаматти дважды лауреат премии «Золотой глобус»: как лучший актёр в мини-сериале или телефильме («Джон Адамс») и как лучший актёр в комедии или мюзикле («Версия Барни»).