Рене-Робер Кавелье де Ла Саль родился 22 ноября 1643 года в городе Раун, Франция. Получил воспитание в иезуитском колледже. К 22 годам он решил не принимать сан и, услышав о приключениях Шамплена и прочих французов в Америке, отправился в Новую Францию, где ему был пожалован земельный участок на острове Монреаль возле порогов Лашин. Помимо земледелия, Кавелье приторговывал пушниной, которую доставляли в его поместье индейцы из далеких уголков Америки. Из общения с туземцами ему стало известно о больших реках к югу от Великих озер. В 1669 году предприимчивый француз продал свой участок с намерением двинуться в сторону реки Огайо; долгое время ему приписывалась честь ее открытия.

Кавелье нашел союзника в лице графа де Фронтенака, самого энергичного и успешного из всех губернаторов Новой Франции. Фронтенак, которому докучали своими вылазками ирокезы, убедил Кавелье возвести на берегу озера Онтарио форт Фронтенак, откуда можно было держать под контролем меховую торговлю индейцев с колонистами Новой Англии, а также отправлять разведывательные экспедиции внутрь континента.
 
Планы Кавелье и Фронтенака натолкнулись на противодействие как монреальских купцов, державшихся за свою монополию на торговлю пушниной, так и иезуитов, которые считали своим долгом первыми принести туземцам «свет слова божьего». Кавелье, однако, во время поездки во Францию заручился поддержкой королевского двора, заложил форт Фронтенак и стал управлять им как представитель губернатора. В благодарность за усердие Людовик XIV возвел его в дворянство с титулом «сеньора де ла Саль».

Управляя своим фортом, Ла Саль разбогател на торговле пушниной, но это не остудило его одержимости неизведанными землями к югу. В 1677 году он вновь едет на встречу с «королем-солнцем» и получает разрешение на освоение «западных пределов Новой Франции», строительство бревенчатых укреплений, а также монопольное право на торговлю шкурами буйволов.

Поскольку король отказался финансировать предприятия колониста, Ла Салю пришлось войти в крупные долги в Париже и в Монреале. Иезуиты продолжали всячески препятствовать его деятельности, но зато в Европе он нашел верного соратника в лице итальянского рыцаря Анри де Тонти. По возвращении в Канаду в 1679 году Ла Саль и Тонти построили «Гриффон» - первое торговое судно, бороздившее воды озера Эри. На нем они надеялись спуститься вниз по Миссисипи. Двигаясь на запад, Ла Салю удалось обнаружить крупную реку Иллинойс. Там был заложен форт Кревкер и начато строительство еще одного корабля.

Готовясь к походу внутрь материка, Ла Саль подметил, что индейцы способны совершать большие сухопутные переходы, питаясь дичью и небольшим запасом маиса. Таким образом он в середине зимы пропутешествовал от Ниагарского водопада до форта Фронтенак, чем вызвал неподдельное восхищение иезуита Луи Аннепена, решившего примкнуть к его отряду. Несмотря на крушение «Гриффона» и уничтожение форт-Кревкера, Ла Саль в 1680 году сумел спуститься по Иллинойсу вплоть до его слияния с Миссисипи. Река его мечты лежала перед ним, но первопроходцу пришлось повернуть назад при известии об опасности, грозящей отряду его товарища Тонти.

Только в сезон 1681-1682 годов, получив дополнительные средства от заимодавцев, Ла Саль и Тонти спустились на каноэ вниз по Миссисипи и вышли 9 апреля в Мексиканский залив. Там Ла Саль торжественно объявил весь бассейн пройденной им реки собственностью французского короля и дал этим землям, плодороднейшим на континенте, имя Луизианы, то есть «Людовиковых».

Следующим мероприятием Ла Саля было возведение форта Сен-Луи на Иллинойсе. Основными поселенцами этой колонии на первых порах были индейцы. Для поддержания колонии на плаву Ла Саль обратился за помощью к губернатору в Квебек. Вести пришли неутешительные: Фронтенак был смещен, а его преемник, относившийся к Ла Салю весьма неприязненно, потребовал от последнего оставить Сен-Луи. Первопроходец отказался подчиниться приказу и, прибыв в Версаль, настоял на аудиенции у короля, который выслушал его благосклонно и пообещал свою поддержку.

Для закрепления Луизианы за Францией Ла Саль считал необходимым обосноваться в устье Миссисипи и, по возможности, отобрать у испанцев северную часть Техаса. В его распоряжении находилось не более 200 французов, но он считал возможным собрать под своими знаменами до 15 тысяч индейцев и, кроме того, рассчитывал на услуги карибских буканиров. Со стороны это предприятие выглядело авантюрой, однако Людовик XIV, в то время воевавший с испанцами, посчитал, что отвлечь их внимание на западе было бы полезным. Он выделил Ла Салю деньги, суда и людей.

В 1684 году 24 июля экспедиция Ла Саля отплыла из Франции в сторону Мексиканского залива. С самого начала ее преследовали неудачи - болезни, пираты, кораблекрушения. Капитаны отказывались следовать приказам Ла Саля. Их карты оказались настолько неточными, что суда прошли на 500 миль западнее точки назначения и приняли за устье Миссисипи бухту Матагорда у берегов Техаса. Отчаявшись найти заветную реку, моряки взбунтовались.

Рене де Саль скончался 19 марта 1687 года в Техасе.