Лора Джин Риз Уизерспун родилась 22 марта 1976 года в городе Новый Орлеан, штат Луизиана, США. Девочка появилась на свет в период обучения ее отца на медицинском факультете Университета Тулейна. Мать актрисы тоже была молодым врачем. Поскольку отец Риз, после получения образования служил в войсках американской армии на территории Германии, первые четыре года своей жизни Лора жила с родителями в немецком городе Висбаден. По возвращении в США семья обосновалась в Нэшвилле, штат Теннесси, где девочка стала посещать школу при академии Хардинга, а также смогла окончить очень престижную женскую школу Харпет Холл. Риз поступила в Стенфордский  университет на специальность «английская литература». Проучившись год, девушка ушла из университета.

Свой первый опыт перед телевизионными камерами Риз получила в семь лет, когда ее пригласили участвовать в съемках рекламного ролика для цветочного магазина. После этого девочка стала посещать уроки актерского искусства.

Первой профессиональной работой в качестве актрисы Риз Уизерспун стала роль деревенской девочки Дэни Трэнт в фильме Роберта Маллигана «Человек на Луне» 1991 года. Отзывы об игре юной актрисы были похвальными, ее драматическую игру называли трогательной и незабываемой. Дебют в кино принес Риз первую номинацию «Молодой актёр», что было достаточно престижно для никому неизвестной молодой актрисы. Выиграет эту премию она через два года, после съемок в фильме «Джек-медведь», как лучшая актриса второго плана. 

За кинофильмом последовало несколько телевизионных работ в таких проектах как «Невыносимый выбор: Сохранить ребёнка» и «Возвращение одинокого голубя». В 1994 году Уизерспун сыграла главную роль Венди Пфистер в фильме Джефри Леви «Японский городовой».

Очень удачными оказались для Риз Уизерспун последующие драматические роли в фильмах «Жестокие игры» по знаменитой книге Шодерло де Лакло, «Лучшие планы», где она играла в партнерстве с популярным актером Алессандро Нивола и «Плезантвиль», в котором она снималась вместе с Томи Магуайером.

Закрепили мнение о таланте Риз такие знаменитые фильмы как «Американский психопат», «Никки, дьявол - младший» и сериал «Друзья», которые вышли в 2000 году. Но подлинную известность и огромную популярность актрисе принесла роль блондинки-интеллектуалки Эль Вудс в романтической комедии «Блондинка в законе», которая вышла на экраны в 2001 году. Успех был оглушительным, можно смело утверждать, что Риз Уизерспун проснулась по-настоящему знаменитой.

Затем последовали роли в нескольких хороших фильмах, таких как «Как важно быть серьёзным» по пьесе Оскара Уайльда, комедии «Стильная штучка», сиквеле «Блондинка в законе 2», экранизации классического романа Уильяма Теккерея «Ярмарка тщеславия», а также экранизации романа французского писателя Марка Леви «Между небом и землёй», где она играет девушку, находящуюся в коме, но в качестве духа навещающего свою квартиру. Эти фильмы только закрепляли пришедший успех.

В 2006 году Риз Уизерспун получила долгожданную статуэтку премии «Оскар» за лучшую женскую роль в фильме «Переступить черту», в котором она играет Джун Картер Кэш, жену известного кантри-певца и композитора Джонни Кэша. За эту же роль она получила и такие премии как «Золотой глобус», премию британской академии кино и телевизионных искусств, а также премию Гильдии киноактёров США. В начале декабря 2010 года именим Риз Уизерспун назвали звезду на Аллее славы в Голливуде.

Со своим первым супругом Райаном Филлиппом Риз познакомилась на собственном дне рождения, когда отмечала совершеннолетие. Впоследствии пара вместе снималась в нашумевшем фильме «Жестокие игры». Официально оформили свои отношения Риз и Райан 9 июня 1999 года, а уже в сентябре у них появился первенец - дочка по имени Ава Элизабет Филлипп. В первом браке у Риз родился еще один ребенок, на этот раз сын Дикон Риз Филлипп. Но семья не просуществовала долго. Брак был расторгнут в 2007 году. Дети остались жить с матерью.

Новые серьезные отношения Риз смогла построить только через три года, когда начала встречаться Джимом Тотом, который представлял ее дела в качестве агента. Свадьбу молодожены сыграли в марте 2011 года, а через полтора года Риз родила сына, которого назвали Теннесси Джеймс Тот.