Елена Сафонова родилась 14 июня 1956 года в городе Санкт-Петербург. Выросла в семье известного актера В.Д. Сафонова и режиссера «Мосфильма» В.И. Рублевой. В середине 1960-х годов семья переехала в город Москва, где Елена училась в школе с углубленным изучением французского языка. С ранних лет участвовала в киноэкспедициях, помогала осветителям и звукооператорам. Уже в детские годы решила стать актрисой кино и театра.
В 1973 году Сафонова окончила среднюю общеобразовательную школу №37. Однако поступить на актерский факультет Всесоюзного государственного института кинематографии имени С.А. Герасимова получилось лишь с третьей попытки. Между поступлениями работала библиотекарем. Проучившись в институте два года, вернулась в родной город.
Высшее образование Елена получила в 1981 году на актерском отделении факультета драматического искусства Российского государственного института сценических искусств, курс Р.С. Агамирзяна. В том же году стала актрисой Академического драматического театра имени В.Ф. Комиссаржевской в городе Санкт-Петербург. Работала один театральный сезон.
Дебют актрисы в кинематографе состоялся в роли Любы в фильме «Ищу мою судьбу» в 1974 году. Первой главной ролью в кино стала роль Саломеи Крушельницкой в биографической картине «Возвращение Баттерфляй». Широкую известность актрисе принесла роль Ольги в фильме «Зимняя вишня». Кинематографическая биография продолжилась в картинах «Поле перейти», «Мелодии белой ночи» и «Всем - спасибо!».
В 1982 году Елена Сафонова переехала в город Москва и поступила в труппу Государственного театра киноактера.
С 1986 года являлась актрисой киноконцерна «Мосфильм». Участвовала в проектах «Где находится нофелет?», «Катала», «Утоли моя печали» и «Бабочки».
С 1992 по 1997 года работала во Франции и в России. Во время проживания во Франции снялась в пяти французских фильмах, однако не получила такой известности как на Родине и окончательно вернулась в Россию. Снималась в картине Ивана Дыховичного «Музыка для декабря»; фильмах «Президент и его женщина» и «Принцесса на бобах».
В 2016 году на экраны вышли новые фильмы с участием киноактрисы: «Жили-были мы», «Портрет любимого», «Разбитые сердца» и «Женщина с лилиями». В следующем года приняла участие в съемках ленты «Зимняя вишня 4», сыграв главную роль.
Основным амплуа Сафоновой является сильная женщина в ситуации выбора между личным счастьем и эмансипированным существованием. Однако постепенно тонкие лирические героини сменились эксцентричными дамами с характером.
За заслуги в области кинематографического искусства удостоена Почетного звания «Заслуженный артист РФ». Признана лучшей актрисой года по опросу журнала «Советский экран» за роль Ольги в фильме «Зимняя вишня». Отмечена призом за лучшую главную женскую роль на международном фестивале актеров кино «Созвездие» Гильдии актеров кино России за роль Елизаветы Каминской в художественном фильме «Женская собственность».
Сафонова является Лауреатом Всесоюзного кинофестиваля в номинации «Премии за лучшие актерские работы»; премии «Давид ди Донателло» Итальянской академии кинематографии в категории «Лучшая женская роль»; премии открытого фестиваля кино «Киношок» в номинации «Призы за лучшие роли». Награждена премией «Ника» за заслуги в области российского кинематографа в номинации «Лучшая женская роль», за роль Веры в фильме «Президент и его женщина»; театральной премией «Чайка» за роль Полины в спектакле «Плачу вперед!».