Сандра Хюллер родилась 30 апреля 1978 года в городе Зуль, Германия. В детстве посещала театральный кружок, с 1996 по 2000 год училась в Академии драматического искусства имени Эрнста Буша. С еще во время учебы начала работать в театре городка Йена, после 2001 года в течение года работала в театре города Лейпциг. Позднее драматург Оливер Хельд посоветовал её в Театр Базеля, где она играла до 2006 года.
В 2006 году Сандра исполнила главную роль в кинофильме «Реквием». Её персонаж - женщина Михаэла, погибшая после проведения экзорцизма - был основан на реальной истории немки Аннелизы Михель. Картина принесла актрисе известность и несколько популярных премий, среди которых «Серебряный медведь» за «лучшую женскую роль» и высшая кинопремия Германии «Deutscher Filmpreis», также соответствующие награды других фестивалей.
В период с 2007 по 2010 годах она появилась в главных ролях в картинах «Мадонны» и «Броуновское движение», а также воплотила образ Ульрики Майнхоф в новелле Николетт Кребиц «Неоконченное» киноальманаха «Германия 09». В 2012 и 2014 годах она вновь удостаивалась «Deutscher Filmpreis» за роли в фильмах «Над нами только небо» и «Тёмный мир» соответственно.
Сандра Хюллер продолжала учавствовать в театральных постановках и после успеха в синематографе. В различных театрах она исполняла, в частности, роли Кортни Лав в постановке «For Love» и Елизаветы I в «Virgin Queen». После сезона 2012/2013 года она была признана театральными критиками журнала Theater heute актрисой года.