Сэм Кили родился в городе Тулламор, Ирландия. Юноша впервые дебютировал в 2008 году в сериале «Ссадина», затем последовали работы в сериалах «Плохие» и «Хлопушки». Сэм является лауреатом премии BAFTA за роль Джейми, брата Натана, в популярном британском молодёжном комедийно-фантастическом телесериале «Отбросы» во 2 сезоне, 2-я серия.
На счету актера роли в таких теле- и кинопроектах, как исторический сериал «Борджиа», триллер «По ту сторону сна» режиссера Ребекка Дэйли, драма «Что сделал Ричард», фантастический триллер «Монстры 2: Темный континент», режиссером которого стал Том Грин, знакомый с Сэмом Кили, так как был режиссером шести эпизодов «Отбросов».
Кили известен по роли Десмонда в драме режиссера Паоло Соррентино «Где бы ты ни был», которая вышла в 2011 году. В ноябре 2015 года на экраны вышел фильм «После смерти», в котором Сэм сыграл одну из главных ролей. Его коллегой по съемочной площадке стала звезда драмы «Матч Поинт» Миранда Рэйсон.
Затем фильмография актера пополнилась такими фильмами, как «Шеф Адам Джонс», «В сердце моря», «Уличные коты», «Антропоид», «Осада Жадовиля», «Меган Ливи». В 2017 году с участием актера вышел фильм режиссера Дэвида Фрейна «Третья волна зомби». В 2018 году актер снялся в фильме «Ашрам».