Шерилин Фенн родилась 1 февраля 1965 года в городе Детройт, США. Выросла в семье музыкантов. Ее мать, Арлин Кватро, пианистка. Тетя, Сьюзи Кватро, популярная певица и басистка. Дед, Арт Кватро, был джазовым музыкантом, а отец, Лео Фенн, музыкальный менеджер. В молодости много путешествовала вместе с матерью и двумя братьями.

В возрасте семнадцати лет Фенн переехала в город Беверли-Хиллз. Там изучала актерское мастерство и работала моделью. Первую свою роль Шерилин сыграла в 1982 году в фильме «Cheers». Но фильм остался незамеченным, так же как шесть или семь последующих работ.

Лишь в 1988 году, снявшись в картине «Слияние двух лун», Шерилин становится известной. Играла юную и обворожительную Эйприл. Не прошло и двух лет, как Шерилин стала знаменитой. Роль Одри Хорн в культовом сериале Дэвида Линча «Твин Пикс» 1990 года принес ей настоящую славу. Игра Шерилин привела в восторг не только зрителей, но и самого Дэвида Линча, давшего ей роль в своем фильме «Дикие сердца».

В 1990 году Фенн снялась для журнала «Playboy» и попала на обложку, актриса и потом регулярно появлялась на обложках женских журналов. Играет в кассовых картинах, занимается медитацией, кундалини-йогой, интересуется фэн-шуй, увлекается велоспортом и плаванием.

В тот же период Шерилин снялась в экранизации классического романа Джона Стейнбека «О мышах и людях» вместе с Гэри Синизом и Джоном Малковичем. Получила роли в кинопародии Карла Райнера «Роковой инстинкт» и драме «Трое сердец». Шерилин играла со знаменитыми актерами: Дэвидом Духовны, Армандом Ассанте, Джеймсом Белуши, Джулианом Сэндзом.

В 1995 году ей выпала честь сыграть роль самой Элизабет Тейлор в фильме о жизни легендарной актрисы, «История Элизабет Тейлор». Игра Фенн была признана великолепной, несмотря на то, что ей так и не удалось встретиться с прототипом. 

Очевидно тоскуя по своей «звездной» роли в «Твин Пиксе», в 1997 году Шерилин снялась в «Скольжении» - телевизионном перепеве «Шоссе в никуда» Дэвида Линча. Картина оказалась достаточно удачной, как и вышедший в том же году фильм «Люди-тени». Шерилин Фенн много снималась в сериалах: «Девочки Гилмор», «SCI: место преступления», «Доктор Хаус» с Хью Лори.

Шерилин не только много снимается, но еще успевает крутить романы со своими партнерами. Однако в скандальные истории не попадает, так как ей удается со всеми расстаться по-хорошему. Это было и с партнером по фильму «Дух мщения» Чарли Шином, и с Кифером Сазерлендом, с которым у Шерилин была серьезная любовь, и с бывшим мужем, музыкантом Тулузом Холлидеем, которому в 1993 году Шерри родила сына Майлза, названного так в честь знаменитого американского джазиста Майлза Дэвиса. В 2007 году актриса родила второго сына от бой-френда Дилана Стюарта. Мальчика назвали Кристиан.