Доменико Скарлатти родился 26 октября 1685 года в городе Неаполь, Италия. Доменико был шестым ребёнком из десяти. Наиболее вероятно, что первым учителем Доменико был его отец Алессандро Скарлатти, известный композитор того времени.
В 1701 году стал композитором и органистом вице-короля Неаполя. В 1704 году Скарлатти перерабатывает оперу Карло Франческо Поллароло Irene для исполнения в Неаполе. После этого отец посылает его в Венецию. О следующих его четырёх годах ничего не известно.
В 1709 году композитор приехал в Рим, служить Марии Казимире, польской королеве в изгнании. Там он встретил Томаса Розенгрейва, английского органиста, который позднее стал причиной восторженного принятия в Лондоне сонат Доменика Скарлатти.
Также во время пребывания в Риме Скарлатти написал несколько опер для частного театра королевы Казимиры. С 1715 по 1719 год являлся капельмейстером в соборе Святого Петра, и в последний год Доменико Скарлатти уехал в Лондон, где поставил свою оперу Narcisco в королевском театре.
В 1720 композитор приехал в Лиссабон, где давал уроки музыки принцессе Марии Магдалене Барбаре. В Неаполь Скарлатти вернулся в 1725 году. Во время своего визита в Рим в 1728 году женился на Марии Катерине Джентили. В 1729 году Скарлатти переехал в Севилью, где и жил следующие четыре года. Там он познакомился с музыкой фламенко.
В 1733 году Доменико Скарлатти приехал в Мадрид в качестве учителя музыки принцессы, которая породнилась с испанским королевским домом. Мария Барбара стала королевой Испании, поэтому Скарлатти на последние четверть века своей жизни остался в Испании, где у него родилось пять детей.
После смерти своей жены Марии Катерины в 1742 году композитор снова женился на испанке Анастасии Махарте Хименес. В Мадриде Скарлатти написал более пяти сотен сонат для клавишных. Именно работы испанского периода имеют сегодня наибольшую известность.
Доменико Джузеппе Скарлатти умер в Мадриде в возрасте 71 года. На его доме в Calle Leganitos висит памятная доска с его именем, а его потомки до сих пор живут в Мадриде.