Уилмер Эдуардо Вальдеррама родился 30 января 1980 года в городе Майями, США. Семья перебралась в Венесуэлу, когда Уилмеру было всего три года, затем в город Лос-Анджелес, когда ему исполнилось 15 лет. У актера есть две сестры и брат. По прибытию в США, Уилмер не говорил по-английски, но быстро выучил язык в школе и начал посещать класс драмы в течение всего обучения в школе.
Вальдеррама начинал свою карьеру с многочисленных небольших ролей в сериалах: «Безумное телевидение», «Летние игры», «Основа для жизни», «Шоу 70-х». Выступил в роли сценариста и ведущего сериала «Yo Momma» на канале MTV с 2006 по 2008 года. В 2007 году исполнил роль в фильме Брайана Кокса «Мертвец», основанном на успешной книге комиксов Хавьера Эрнандеса.
В 2014 году на экраны вышел американский сериал культового режиссера Роберта Родригеса «От заката до рассвета», где сыграл Уилмер Вальдеррама. Сюжет сериала является франшизой известного фильма 1995 года и продолжением истории братьев-бандитов Гекко.
Премьера сериала «Особое мнение», где Вальдеррама сыграл одну из главных ролей, состоялась в сентябре 2015 года. Это многосерийное продолжение одноименного фильма Стивена Спилберга. Действие сериала «Особое мнение» разворачивается спустя 10 лет после событий, описанных в фильме.
Актер является совладельцем итальянского ресторана «Dolce» вместе с Дэнни Мастерсоном и Эштоном Катчером. Выпускает линию собственной мужской одежды под знаком «Calavena».