Уильям Сэдлер родился 13 апреля 1950 года в городе Буффало, Нью-Йорк, США. Актёрский дебют Уильяма Сэдлера состоялся на сцене нью-йоркского театра. В конце 1970-х - начале 1980-х годов, он сыграл несколько ролей в телевизионных фильмах и сериалах. Небольшая второстепенная роль была поручена Сэдлеру в криминальная комедия режиссёра Сидни Пуатье, 1982 года - «Мошенничество» с Джином Уайлдером.
В боевике «Смерти вопреки» Сэдлер сыграл сенатора Вернона Трента, противника Мейсона Сторма, которого сыграл Стивен Сигал. В боевике 1990 года «Крепкий орешек 2» Сэдлеру досталась роль полковника Стюарта, противостоящего главному герою Джону Макклейну в исполнении Брюса Уиллиса.
В триллере 1990 года «Игра с огнём» Денниса Хоппера с участием Дона Джонсона и Вирджинии Мэдсен Уильям Сэдлер исполнил роль Фрэнка Саттона.
В 1992 году Уильям Сэдлер получил кинопремию «Сатурн» за роль Грима Рипера в комедии «Новое приключение Билла и Теда», где его партнёром стал Киану Ривз. В научно-фантастической комедии 1993 года «Образина» Сэдлер сыграл одну из главных ролей. В фильме ужасов «Непристойное поведение» партнёрами Сэдлера стали Джеймс Марсден и Кэти Холмс. В 1998-1999 годах Сэдлер снялся в нескольких эпизодах сериала «Звёздный путь: Глубокий космос 9» в роли одиозного Лютера Слоана.
Также известен тем, что наряду с актерами Джеффри ДеМанном и Брайаном Либби снялся во всех трех фильмах Фрэнка Дарабонта, снятых по произведениям Стивена Кинга «Побег из Шоушенка» 1994 год, «Зеленая миля» 1999 год и «Мгла», 2007 год.