Иностранные посольства в Персии располагались не в столице, а в Тавризе, при дворе принца Аббаса-Мирзы, но вскоре по прибытии в Персию миссия отправилась представляться Фетх Али-шаху в Тегеран. Во время этого визита Грибоедов погиб: 11 февраля 1829 года толпа из тысяч религиозных фанатиков перебила всех находившихся в посольстве, кроме секретаря Ивана Сергеевича Мальцова.

Обстоятельства разгрома русской миссии описываются по-разному, однако Мальцов был очевидцем событий, и он не упоминает о гибели Грибоедова, только пишет, что человек 15 оборонялись у дверей комнаты посланника. Вернувшись в Россию, он написал, что было убито 37 человек в посольстве и 19 тегеранских жителей. Сам он спрятался в другом помещении и, по сути, мог описать только то, что слышал. Все оборонявшиеся погибли, прямых свидетелей не осталось.

В июне 1826 года, после освобождения из-под следствия по делу декабристов, когда доказать его участие в заговоре не удалось, Александр Грибоедов вновь вернулся к дипломатической деятельности. По окончании русско-персидской войны 1826-1828 годов Грибоедов принял активное участие в разработке и заключении выгодного для России Туркманчайского мирного договора. А после его подписания, для обеспечения выполнения условий договора, он в апреле 1828 года был назначен послом России в Персии.

В Тегеране основной задачей Грибоедова было добиться от шаха выполнения статей мирного договора и, в частности, выплаты контрибуции по итогам русско-персидской войны. Также по условиям этого договора армянам разрешался беспрепятственный выезд из Персии в контролируемую Россией Армению. Поэтому, начиная с января 1829 года, в русском посольстве находили убежище армяне, которые хотели вернуться на родину.

Среди таких были две армянки и евнух-армянин, бежавшие из шахского гарема. Несмотря на возможность опасных последствий, Грибоедов разрешил им укрыться в посольстве.

Этот случай и послужил причиной для возбуждения недовольства исламских фанатиков, которые начали антирусскую пропаганду на базарах и в мечетях. Ненависть же к послу в придворных сферах разжигали английские дипломаты, которым очень не нравилось усиление позиций России в Азии. В результате, реакционные тегеранские круги, недовольные миром с Россией, натравили фанатически настроенную толпу на русскую миссию.

Как следствие, 11 февраля 1829 года толпа взбунтовавшихся фанатиков напала на русское посольство и перебила всех находившихся там. Это событие вошло в историю, как «резня в русском посольстве в Тегеране» - массовое убийство сотрудников русского посольства исламскими фанатиками. Во время резни погиб и глава дипмиссии Александр Грибоедов. Его тело было настолько изуродовано, что позднее он был опознан только по следу на кисти левой руки, полученному в дуэли с Якубовичем.

Обстоятельства самого разгрома описываются историками по-разному, так как все, кто сражались - погибли, и прямых свидетелей не осталось. По показаниям персидских сановников, в тот день у посольства находилось около 100 тысяч человек.

Руководители заговора быстро потеряли контроль над ними. И хотя конвой миссии из 35 казаков оказал сопротивление, но силы были неравны. Из всего русского посольства спасся лишь секретарь Мальцев, сумевший спрятаться. По его записям, в результате нападения погибли 37 находившихся в посольстве людей и 19 нападавших.

Супруга Грибоедова, Нина, узнав о смерти мужа, из-за переживаний потеряла ребенка. Тело Грибоедова было перевезено в Тифлис и предано земле близ церкви Святого Давида, согласно желанию самого писателя. Впоследствии на могиле мужа Нина поставила часовню, а в ней - скульптурный памятник, на котором начертана надпись: «Ум и дела твои бессмертны в памяти русской, но для чего пережила тебя любовь моя?».

В 1912 году на собранные русской колонией в Персии средства скульптор Беклемишев создал бронзовый памятник Грибоедову, который был поставлен рядом со зданием посольства, где произошла резня.