Боб Оденкерк родился 22 октября 1962 года в городе Беруин, штат Иллинойс, США. Рос в городе Нейпервилл. Родители - Барбара Оденкерк и Уолтер Оденкерк, римо-католики немецкого и ирландского происхождения. Через некоторое время после рождения Боба отец ушёл из семьи, а в 1995 году умер от рака. Уолтер всю жизнь боролся с алкогольной зависимостью, что повлияло на Боба, он совершенно не употребляет спиртного.
При первой возможности Боб уехал из дома и стал студентом Columbia College Chicago, там же впервые попробовал себя в качестве комика. Он был ди-джеем и писал сценарии для местной университетской радиостанции, первым учителем для него стал известный актёр, режиссёр и преподаватель Дел Клоуз. Актер формировал свое мнение о юморе, вдохновляясь британским скетчем «Летающий цирк Монти Пайтона», картинами Вуди Аллена и Стива Мартина.
В 1988 году Боб Оденкерк впервые появился на телевидении, там он исполнял разнообразные комедийные роли в популярном шоу «Субботним вечером в прямом эфире», за три года появился в двенадцати выпусках. Гораздо продуктивнее была его работа над этой программой как сценариста - 133 выпуска за восемь лет. Однако Боб хотел большего и покинул проект, как только представилась такая возможность.
Он поддерживал дружеские отношения с Беном Стиллером, тогда актер пригласил его в свое шоу в 1992 году. Боб получил премию «Эмми» как лучший сценарист, но сразу после этого проект был закрыт, а комедиант продолжил работу в паре с Дэвидом Кроссом над скетчем «Господин Шоу с Бобом и Дэвидом». Проект был представлен в нескольких номинациях на награду «Эмми», но так и не стал культовым в широких кругах. Тогда Боб начал сниматься в кино, он появился в эпизодах известных телевизионных сериалов, таких как «Умерь свой энтузиазм», «Красавцы», «Все любят Рэймонда».
В 2003 году Боб стал режиссером картины «Мелвин идет на обед», которая завоевала несколько наград. После чего, представил еще несколько комедий, в том числе антологию «Муви 43». А в 2009 году актер получил роль юриста-коррупционера Сола Гудмана в криминальной драме «Во все тяжкие» на канале AMC.
Лучшими работами актера являются фильмы «Небраска», «Горе-творец», «Гигантский механический человек», «Кабельщик», а также сериалы «Во все тяжкие», «Лучше звоните Солу», «Как я встретил вашу маму», «Фарго». Также Боб озвучил мультфильм «Суперсемейка 2», который выйдет на экраны в июне 2018 года.
С 1997 года Боб женат на продюсере Наоми Йомтов. У пары двое детей - Натан Уильям и Эрин Джейн.