Джордж Смит родился 26 марта 1840 года в городе Лондон, Соединенное Королевство Великобритании и Северной Ирландии. Вырос в рабочей семье. В возрасте 14 лет стал подмастерьем в типографии, где освоил гравировку штампов для банкнот. В этот период увлекся литературой по ассирийской истории.

Джордж вскоре сделал свое первое открытие: установил дату уплаты дани израильским царем Иегу Салманасару III. В 1867 году стал ассистентом отдела ассириологии. Позднее открыл две надписи: на первой указывалась дата полного солнечного затмения в месяце сиван, май 763 года до нашей эры; а на второй стояла дата вторжения в город Вавилон эламитов в XXIII веке до нашей эры.

В 1871 году опубликовал библиотеку «Анналы Ашшурбанипала» с транслитерацией и переводом, также передал в Общество библейской археологии статью «Ранняя история Вавилонии» и доклад о дешифровке кипрского слогового письма.

Смит получил мировую известность в 1872 году, благодаря своему переводу халдейского текста о Великом потопе, зачитав его перед Обществом библейской археологии 3 декабря. Произведение стало известно как последняя глава «Эпоса о Гильгамеше», древнейшего из сохранившихся литературных произведений, открывателем стал ученый.

В январе 1873 года Эдвин Арнольд, издатель газеты «The Daily Telegraph», организовал  экспедицию ассириолога в город Ниневия Ассирийского государства с целью найти фрагменты истории о потопе. Джорджу удалось найти также таблички с хронологией вавилонских династий. В ноябре того же года отправился во вторую экспедицию в город Ниневия и продолжил раскопки на городище Коюнджик. Отчет о работе опубликовал в Assyrian Discoveries. 

Британский музей вновь послал Смита на раскопки остатков библиотеки Ашшурбанипала в марте 1876 года. В деревне Икисджи ученый заболел дизентерией и умер в городе Алеппо 19 августа 1876, Алеппо, Сирийская Арабская Республика.