Франц Лефорт родился 2 января 1656 году в городе Женева. Вырос в семье торговца Жака Лефорта. До 14 лет он учился в женевском коллегиуме, то есть средней школе, в которой преподавались некоторые предметы высшего учебного заведения, а затем был отправлен в Марсель для обучения торговле. Однако это занятие было не по душе молодому человеку. Высокий, красивый, наделенный недюжинной физической силой, юноша мечтал о военной службе и знакомстве с великими мира сего. Присущие ему ум, веселый нрав, смелость и предприимчивость способствовали осуществлению его честолюбивых планов.

В 1674 году Лефорт вопреки воле семьи уехал в Голландию и начал свою военную карьеру в свите курляндского герцога Фридриха-Казимира. Однако вскоре по совету голландского полковника ван Фростена молодой честолюбец решил попытать счастья на военной службе в далекой Московии. Прибыв в русскую столицу в чине капитана, он поселился в Москве, в Немецкой слободе. В дальнейшем его судьба сложилась так, что он прочно осел в России, выучил русский язык, женился на дочери подполковника Сугэ Елизавете.

В отсутствие крупных военных операций Лефорт служил некоторое время в должности секретаря датского резидента - дипломата. Но с конца 1678 года он был назначен командиром роты в составе киевского гарнизона. В Киеве он служил два с половиной года, участвовал в военных походах и стычках с крымскими татарами, не раз подвергаясь опасности. Получив в 1681 году отпуск и приехав в Женеву, молодой военный показал себя отличным наездником и великолепным стрелком из лука. Родственники уговаривали его остаться в Европе, но он решительно отказался, заявив, что не может нарушить слово, данное им русскому государю.

По возвращении в Россию Лефорт уже не застал в живых царя Федора Алексеевича. Фактически от имени малолетних царей-братьев Ивана и Петра Алексеевичей правила их сестра царевна Софья. Женевца взял под своё покровительство фаворит Софьи - князь В. В. Голицын, известный своим пристрастием к европейской культуре. В 1683 году Лефорт дважды был повышен по службе: произведен сначала в майоры, а затем в подполковники. Эти события были отмечены шумными пирами в Немецкой слободе.

В 1687 и 1689 годах Голицын предпринял два неудачных похода на Крым. При нём безотлучно находился Лефорт, который после первого похода был произведен в полковники и получил награду. Второй же Крымский поход был закончен в самый разгар борьбы между Петром и Софьей. В начале августа 1689 года молодой царь, опасаясь низложения и ареста, ускакал в Троице-Сергиев монастырь. 4 сентября вместе со своим родственником генералом Патриком Гордоном в монастырь пришёл и Лефорт, и отныне его судьба была неразрывно связана с деятельностью юного самодержца.

К осени 1689 года Петр сблизился со своими новыми знакомыми - Гордоном и Лефортом. Это встретило противодействие со стороны патриарха Иоакима, блюстителя старых московских обычаев, решительно возражавшего против подобной дружбы с иноземцами - «безбожными еретиками». После смерти патриарха в 1690 году Петр начал открыто посещать Немецкую слободу, где бывал в гостях сначала у Гордона, а затем всё чаще у Лефорта. Столь небывалое по тем временам поведение московского государя поражало всех приверженцев старых обычаев. Но молодого государя неодолимо тянуло ко всему европейскому.

Естественно, что Лефорт получал различные знаки дружбы и милости царя. В 1690 году по случаю рождения царевича Алексея Петровича ему был пожалован чин генерал-майора. В связи с частыми собраниями и пирами появилась необходимость расширить его небольшой дом на берегу Яузы. Петр дал деньги на пристройку к зданию большой залы, отделанной с небывалым великолепием: изумительные обои, дорогая скульптура, шикарная мебель, обилие серебряной посуды, оружия, картин, зеркал, ковров и других предметов роскоши. Лефорт писал родным в Женеву, что в его резиденции есть сад с прудами, парк, где содержатся различные дикие звери. У него большое количество прислуги, «рабы и рабыни», которые «все освобождены» им. Бывая у своего друга, Петр чувствовал себя легко и свободно, отдыхал от надоевшего ему старого московского уклада.

Лефорт принимал участие во всех делах, предпринимаемых Петром. Он командовал полком в показательных сухопутных сражениях под Москвой и кораблем «Марс» во время морских учений на Переяславском озере, а 29 июня 1693 года был произведен в полные генералы. Лефорт сопровождал Петра в двух его путешествиях в Архангельск в 1693 и 1694 годах и был назначен капитаном прибывшего из Голландии корабля. Однажды «потешные» маневры под Москвой чуть не обернулись трагедией для Лефорта: в лицо ему попал огненный горшок, начиненный порохом. Но генералу все же удалось водрузить свое знамя на укреплении «противника».

«Потешные» походы Петра были подготовкой к настоящей и тяжёлой войне с Турцией и Крымом - Азовским походам 1695 и 1696 годов, в которых Лефорт принимал самое деятельное участие. Он командовал корпусом во время первого штурма Азова 5 августа 1695 года и лично захватил одно из турецких знамен. После первого похода Петр назначил его адмиралом русского флота. Многие современники удивлялись новому назначению уроженца «самой сухопутной страны во всей Европе». Несомненно, Лефорт был малосведущ в морском деле. Однако Петр явно рассчитывал на его энергию в деле создания русского галерного флота, предназначенного перекрыть турецким кораблям доступ к Азову. И эта задача была выполнена в ходе второго похода и взятия крепости 19 июля 1696 года.

Сам Лефорт был в это время серьёзно болен, он страдал от сепсиса, вызванного нагноением раны, полученной при падении с лошади во время отступления после неудачного первого Азовского похода. И состояние его здоровья быстро ухудшалось. Из Воронежа к Азову он отбыл на специально построенном для него струге, а в столицу въехал на богато убранных санях, чтобы не страдать от толчков при езде на колёсном экипаже.

После взятия Азова Лефорт получил титул новгородского наместника, вотчины в Епифанском и Рязанском уездах, золотую медаль и соболью шубу. Стоило ему немного оправиться от болезни, и его дом был вновь полон гостей. С ноября 1696 года последовала череда празднеств с танцами, фейерверками и пушечной стрельбой. В доме Лефорта Петр познакомился с Анной Монс.

Мысль об организации «Великого посольства», возможно, была подсказана царю именно Лефортом. Формально он возглавлял его, но фактически всё руководство находилось в руках опытного дипломата Ф. А. Головина. Роль Лефорта была чисто представительной и сводилась главным образом к переводу речей царя. Однако пышностью свиты и обстановки он превосходил других послов.

Во время поездки царя в Англию Лефорт часто, иногда по нескольку раз в день, писал Петру. Его письма, написанные по-русски, но латинскими буквами, не затрагивали серьёзных тем. Царский любимец сетовал на разлуку с государем, жаловался на плохое вино, выражал беспокойство по поводу отсутствия известий из Англии.

Во время стрелецкого восстания 1698 года Лефорт вместе с Петром возвратился в Россию. Едва ли он принимал непосредственное участие в подавлении восстания и казни стрельцов. Скорее всего он занимался оборудованием своего великолепного дворца, построенного в его отсутствие на деньги царя. Но недолго пришлось царскому фавориту веселиться в новом прекрасном дворце. 12 февраля 1699 года было отпраздновано новоселье с участием трёхсот гостей, 23 февраля Лефорт заболел горячкой, а 12 марта скончался.

Верному соратнику государя были устроены пышные похороны. Есть свидетельство, что Петр хотел поставить ему памятник в Александро-Невском монастыре в Петербурге, как и другим своим приближённым. Но это намерение не было осуществлено, а впоследствии и сама могила Лефорта затерялась. В XIX веке останки Лефорта были перезахоронены на Введенском кладбище в Москве.

В Женеве есть улица, а в Калининграде бульвар, названные в честь Франца Лефорта. В Москве - целый район Лефортово, вокруг Лефортовского дворца.