Карла Нилл Гуджино родилась 29 августа 1971 в городе Сарасота, штат Флорида, США. Её отец был итальянцем по происхождению, а мать имела англо-ирландские корни. Родители Карлы развелись, когда ей было два года. Карла была вынуждена жить на два дома: у её отца, вместе с братом, Карлом-младшим, дома в Сарасоте, и у матери в Калифорнии. В 15 лет Гуджино начала заниматься модельным бизнесом, но вынуждена была его оставить из-за небольшого роста.

    По совету родных Карла начала брать уроки актёрского мастерства в Лос-Анджелесе. До окончания курсов она успела сняться в роли второго плана в своем дебютном фильме - «Отряд из Беверли-Хиллз». После успеха этой ленты карьера Карлы пошла в гору. Она начала много сниматься. В следующие четыре года было выпущено несколько фильмов и сериалов с её участием. Однако, главные роли ей не доставались. Первую заметную роль Карла получила в фильме «Жизнь этого парня», выпущенном в 1993 году. В этой ленте её партнёрами на съемочной площадке стали такие звёзды, как Роберт Де Ниро и Леонардо Ди Каприо.

    Карла успела поучаствовать в следующих шоу: «Спасённые звонком», «Кто здесь босс?», «Альф», «Доктор Дуги Хаузер» и «Чудесные годы». Она так же снялась в романтической комедии с Поли Шором «Son in Law» в 1992 году и в видеоклипе группы Bon Jovi на песню «Always» в 1994 году. Спустя время, после ярких, заметных ролей на телевидение, Карла начинает появляться на больших экранах с завидной регулярностью. Ей часто предлагают роли первого плана. Карла Гуджино снялась в фильме «Майкл» с Джоном Траволтой, «Любовь к жизни» с Шерилин Фен и в фильме «Глаза змеи» с Николасом Кейджем.

    Успешными для Карлы Гуджино стали роли в серии фильмов Роберта Родригеса «Дети Шпионов», роль Карен Сиско в одноимённом сериале и доктора Молли Эн Кефри в телесериале «Предел», где актриса продемонстрировала своё драматическое дарование. В 2007 году Гуджино приступила к съёмкам в роли Аманды, агента Винсента Чейза, в сериале «Красавцы». В этом же году снялась в фильме Ридли Скотта «Гангстер».

    Роль в «Хранителях» открывает перед Карлой новые перспективы. На очередном всплеске популярности фильмов о супергероях Карла снимается в фильме «Под маской», в главной роли, её персонаж Салли Юпитер. Образ женщины-супергероя получает развитие и фильмах об Электре Люкс: «Женщины в беде» и «Электра Люкс». Карла Гуджино была дважды номинирована на соискание различных премий за роли в фильмах «Глаза змеи» и «Гангстер», но пока что единственной наградой, присуждённой актрисе, остаётся премия NIAF.

    Снимаясь в сериале «Карен Сиско», Карла познакомилась со сценаристом Себастьяном Гутьерресом, который не только стал её бойфрендом, но и написал сценарий к фильму «Вампирша», с Люси Лью в главной роли. И, конечно, Клара приняла участие в съемках этого фильма.