Клиффорд Бертон родился 10 февраля 1962 года в городе Кастро-Вэлли, США. С шестилетнего возраста Клифф обучался игре на фортепьяно, а когда ему было 14 лет начал брать уроки игры на бас-гитаре у местного учителя.
Перед выпуском из школы в 1980 году, Бертон прошел специальный музыкальный курс в юниорском колледже города Напа Вели. Члены группы Metallica искали замену тогдашнему басисту, Рону Макговни, который не устраивал всех из-за череды личных конфликтов. Музыканты посетили концерт группы Trauma, в которой тогда играл Бертон. Их потрясло гитарное соло Клиффа, было решено, что юный музыкант им идеально подходит. На следующий день Бертон получил приглашение стать бас-гитаристом группы.
Первое выступление Клиффа Бертона в составе Metallica произошло 5 марта 1983 года в клубе «The Stone» в городе Сан-Франциско. Пока группа ездила по концертным турам, расширил музыкальные горизонты сотоварищей, показав им группы от The Misfits, Pink Floyd и Thin Lizzy до легендарного пианиста Глена Гульда, исполнявшего произведения И.С. Баха.Последнее выступление состоялось 26 сентября 1986 года в стокгольмском «Солнхаллен».
Сыгранная Клиффом песня «Blitzkrieg», стала последней. Во время европейского тура группы Metallica в поддержку нового альбома Master of Puppets водитель не справился с управлением, и автобус после длинного заноса рухнул с насыпи на бок. Клифф во время падения автобуса наполовину вывалился из окна и был задавлен автобусом.
Клиффорд Бертон умер мгновенно 27 сентября 1986 года. Тело Клиффа кремировали. Во время церемонии играла инструментальная композиция «Orion» из альбома Master of Puppets.