Наташа Лионн родилась 4 апреля 1979 года в городе Нью-Йорк, США. Дочь Иветты Лайонн - консультанта по вопросам лицензирования, и Аарона Браунштейна, который занимался промоушеном в профессиональном боксе. Ее бабушка и дедушка по материнской линии пережили Холокост. Из-за семейных сложностей, в 1980-х годах семья переехала в Израиль, где родители в итоге развелись.
Отец остался жить в Израиле, а мать с дочерью и ее старшим братом Адамом вернулись в США. Там девочка поступила в частную иудейскую школу Рамаз, но в последствии семья переехала в Майами, поэтому она закончила обучение в Miami Country Day School. Сразу после этого Наташа, уже одна, в 1995 году вернулась в Нью-Йорк.
Строить карьеру Лионн начала еще в детстве, работая по контракту с Ford Modeling Agency. В шестнадцатилетнем возрасте она снялась в фильме Вуди Аллена «Все говорят, что я люблю тебя», где исполнила роль дочери персонажа Аллена. За следующие 10 лет она появилась более чем в 10 фильмах, включая главные роли в независимых картинах «Трущобы Беверли-Хиллз», «Неисправимые» и «Племя Криппендорфа». Так же исполнила небольшую роль в комедии «Американский пирог» и следующих его частях.
В 2008 году актриса вернулась к работе, приняв участие в бродвейской театральной постановке «Two Thousand Years» режиссёра Майка Ли. С тех пор Лионн постоянно выступает на бродвейской сцене, в театре и появляется на телевидении. Актриса снялась во многих известных фильмах: «Любовь на бегу», «Очень страшное кино», «Кейт и Лео», «Клубная мания», «Блэйд три: Троица», «4:44 Последний день на земле», «Имоджен», «Любовь без обязательств», «Здравствуйте, меня зовут Дорис», «Вмешательство», «Псы под прикрытием».
С 2013 года Лионн снимается в популярном сериале «Оранжевый - хит сезона», повествующем о женской тюрьме. К тому же за ее плечами не мало и других известных телевизионных сериалов: «Монстры корпорации», «Вселенная Стивена», «Девочки», «Новенькая», «Портландия», «Дурман», «Ночные видения», «Закон и порядок: Специальный корпус». Спродюсировала несколько проектов: фильмы «Антирожденная», «Шоссе 2: Признания трюкачки» и телевизионные фильмы «Старая школа», «Старая душа».