Рене Мари Руссо родилась 17 февраля 1954 года в городе Бербанк, США. Мать воспитывала Руссо с сестрой в одиночку, будучи подростком девушка устроилась работать на фабрику, а после кассиром в кинотеатр. В 1972 году начала карьеру фотомодели, и к концу десятилетия стала одной из самых успешных персон в бизнесе, появляясь на обложках таких журналов как Vogue и Harper’s Bazaar.

В середине 1980-х годов Рене Руссо заинтересовалась карьерой актрисы и вскоре получила главную женскую роль в недолго просуществовавшем сериале «Сэйбл». Это привело ее к карьере на большом экране, где дебютировала в фильме 1989 года «Высшая лига», сыграв подругу главного героя. После снялась в фильмах «Господин Судьба» с Джеймсом Белуши и «Хороший полицейский» с Майклом Китоном, прежде чем получить свою роль-прорыв в карьере в фильме 1992 года «Смертельное оружие 3».

Руссо добилась большого успеха в 1990-х годов благодаря главным женским ролям в ряде коммерчески успешных кинофильмов. Среди них: «На линии огня» с Клинтом Иствудом, «Эпидемия» с Дастином Хоффманом, «Выкуп» и «Смертельное оружие 4» с Мелом Гибсоном, а также «Достать коротышку». В качестве ведущей актрисы снялась в романтических комедиях «Жестяной кубок» и «Бадди». Еще одним большим успехом в ее карьере стала роль в триллере 1999 года «Афера Томаса Крауна».

В 2000 году Руссо получила роль в провальной комедии «Приключения Рокки и Буллвинкля», а после еще в двух неудачных комедиях «Большие неприятности» и «Шоу начинается». Ее следующая роль в фильме «Деньги на двоих» 2005 года, затем актриса появилась в еще одной комедии «Твои, мои и наши».

Спустя шесть лет отдыха, Рене Руссо в 2011 году вернулась на экраны с ролью матери главного героя в фильме «Тор».

Рене замужем за сценаристом Дэном Гилроем. В августе 1993 года у них родилась дочь Роуз.