Российская ракета-носитель «Союз-2.1а» 9 апреля 2020 года, с пилотируемым кораблем «Союз МС-16» стартовала с 31-й площадки космодрома Байконур. На Международную космическую станцию отправились космонавты Роскосмоса Анатолий Иванишин и Иван Вагнер, а также астронавт NASA Крис Кэссиди, который станет новым командиром станции.

Примерно через девять минут после старта пилотируемый корабль отсоединился от первой ступени носителя и продолжил автономный полет к МКС под управлением специалистов Главной оперативной группы управления российским сегментом в Центре управления полётами. Сближение «Союза» со станцией и причаливание к модулю «Поиск» российского сегмента планируется проводить в автоматическом режиме по четырёхвитковой схеме. Для Иванишина этот полет третий в карьере, столько же на счету американского астронавта. Вагнер отправился на орбиту впервые.

Новый экипаж проведет на борту Международной космической станции 196 суток. Всего на время новой экспедиции запланировано более 50 научных исследований и экспериментов. Три исследования из общего количества будут выполняться в автоматическом режиме без участия экипажа. Космонавты и астронавты также будут работать с транспортными грузовыми кораблями.

Изначально планировалось, что в составе новой экспедиции на МКС полетят космонавты Андрей Бабкин и Николай Тихонов, а также американский астронавт Крис Кэссиди. Однако исполнительный директор Роскосмоса по пилотируемым космическим программам Сергей Крикалев сообщил, что по медицинским показаниям российская часть экипажа заменена на дублеров.

«Союз МС-16» стал первым пилотируемым кораблем, который отправился на орбиту на ракете-носителе «Союз-2.1а» с экипажем. Она имеет улучшенную систему управления двигателями первой и второй ступени и, как результат, повышенную точность выведения полезной нагрузки. До этого все пилотируемые пуски осуществлялись на ракете «Союз-ФГ» с украинской системой управления.