Со стартового комплекса площадки 1 космодрома Байконур, 27 марта 2015 года состоялся успешный пуск ракеты космического назначения «Союз-ФГ», предназначенной для выведения на орбиту транспортного пилотируемого корабля «Союз ТМА-16М». Этот запуск стал 123-м для пилотируемых кораблей «Союз», первый полёт которого состоялся в 1967 году.

Взлет состоялся в 22 часа 42 минуты по московскому времени. Через 9 минут пилотируемый корабль «Союз ТМА-16М» штатно отделился от третьей ступени ракеты-носителя на расчетной орбите. В 4:43 мск 28 марта ТПК причалил к малому исследовательскому модулю «Поиск» российского сегмента МКС.

На космическую станцию отправился экипаж в составе космонавтов Роскосмоса Геннадия Падалки и Михаила Корниенко, и астронавта NASA Скотта Келли. Для Падалки этот полет в космос стал пятым. Таким образом он побил рекорд пребывания в космосе Сергея Крикалева, проведя на станции в общей сложности 878 суток. Для Корниенко и Келли полет стал экспериментальным. Им предстояло прожить на борту МКС целый год, для выяснения биологических эффектов долговременных полётов в условиях микрогравитации.

Спускаемая капсула пилотируемого корабля «Союз ТМА-16М» 12 сентября 2015 года в 3 часа 32 минуты по московскому времени успешно приземлилась в степях Казахстана. Все операции по сходу с орбиты прошли штатно. На Землю вернулся исторический экипаж - рекордсмен по времени в космосе Геннадий Падалка, первый астронавт Дании Андреас Монгенсен и первый официальный космонавт Казахстана Айдын Аимбетов.