Сергей Витте родился 29 июня 1849 года в городе Тбилиси, Грузия. Отец его, член совета наместника кавказского, был женат на сестре известного писателя, генерала Фадеева.
По окончании курса в Новороссийском университете со степенью кандидата физико-математических наук, Витте вступил на службу в управление Одесской ветви нынешних Юго-Западных железных дорог и вскоре сделался одним из ближайших сотрудников директора Русского общества пароходства и торговли Чихачева, в ведение которого в то время поступила и Одесская железная дорога.
Должность начальника движения, которую Витте исполнил в продолжение всей последней турецкой войны, доставила ему репутацию распорядительного администратора.
В 1879 году Сергей Витте занял место начальника отделения эксплуатации в правлении Юго-Западных железных дорог и принял участие в трудах железнодорожной комиссии под председательством графа Баранова, был составителем одного из томов «Трудов Комиссии» («История и деятельность съездов представителей русских железных дорог») и проекта ныне действующего «Общего устава Российских железных дорог».
С 1886 по 1888 год состоял управляющим Юго-Западных железных дорог. Мысль о выдаче ссуд под хлебные грузы впервые применена на практике Юго-Западными дорогами по инициативе Витте.
Когда при Министерстве финансов в 1888 году образованы были новые тарифные учреждения, Витте был назначен директором департамента железнодорожных дел и председателем тарифного комитета, в феврале 1892 года призван к управлению Министерством путей сообщения, а 30 августа того же года ему поручено управление Министерством финансов.
Одиннадцать лет, в течение коих Сергей Витте стоял во главе Министерства финансов, ознаменованы огромным увеличением бюджета, широким развитием государственного хозяйства и крупными реформами в области финансового законодательства. Общий баланс государственного бюджета за время Витте возрос с 965303066 рублей в 1892 году до 2071667472 рублей в 1903 году, то есть на 114,5%. Среднее годовое возрастание бюджета за этот период - 10,5%. Насколько этот рост бюджета велик, можно судить по сравнению с предшествующим и последующим десятилетиями. С 1883 по 1892 год бюджет возрос с 778506 тысяч рублей до 965303 тысячи рублей, или на 24%, в среднем в год всего на 2,7%; с 1903 по 1912 год бюджет увеличился с 2071667 тысяч рублей до 3001919 тысяч рублей, или на 45%, то есть средний годовой прирост определился всего в 5%.
Был отправлен в отставку по собственному желанию 22 апреля 1906 года. С 1898 года до конца жизни занимал особняк Штемберга по адресу: Каменноостровский проспект, 5.
Сергей Юрьевич Витте скончался 13 марта 1915 года. Причиной смерти стал менингит. Вынос тела и отпевание состоялись 2 марта. Богослужение в Свято-Духовской церкви Александро-Невской лавры возглавил епископ Гдовский Вениамин (Казанский) в сослужении настоятеля Казанского собора протоиерея Философа Николаевича Орнатского и иных. Присутствовали Председатель Совета министров Иван Логгинович Горемыкин и ряд министров. Похоронен на Лазаревском кладбище Александро-Невской лавры.
Согласно воспоминаниям посла Франции в Петербурге Жоржа Мориса Палеолога, император Николай II, с которым посол беседовал 3 марта, согласился с тем, что «большой очаг интриг погас вместе с ним» (слова из телеграммы Палеолога своему правительству о смерти Витте) и добавил: «Смерть графа Витте была для меня глубоким облегчением. Я увидел в ней также знак Божий».
Вскоре после переезда в Петербург Витте женился (29 июня 1879 г.) на Надежде Андреевне Спиридоновой, дочери отставного штабс-ротмистра Андрея Ивановича Иваненко. С будущей женой Витте познакомился ещё в Одессе. Она была формально замужем, и он сам хлопотал о разводе. Венчание состоялось во Владимирской церкви. Жена часто болела и подолгу жила на курортах. Умерла в октябре 1890 года от разрыва сердца.
Спустя год Витте женился на Марии Ивановне Лисаневич (1863—после 1924), урождённой Матильде Исааковне Нурок. Женитьбе предшествовал скандал, так как Витте начал встречаться с Лисаневич до её развода и вступил в конфликт с её мужем. Это могло стоить Витте карьеры, так как скандальная женитьба на разведённой еврейке (хотя и принявшей православие) тогда не приветствовалась. В результате и без того не самые тёплые отношения Витте с высшим светом ещё более ухудшились.
По словам современников, в молодости Матильда Ивановна обладала привлекательной внешностью, умело ею пользовалась и блестяще завершила своё восхождение со ступени на ступень по лестнице больших успехов. «К ней протягивалось много рук с предложением опереться на них на подъёмах; она выбирала сильнейших и числом же их не смущалась». Была женщиной незаурядного ума и, будучи женой Витте, в значительной мере влияла на мужа: благодаря ей он отучился сквернословить и научился кое-как понимать и говорить «с плачевным акцентом» по-французски и по-немецки. Несмотря на настойчивое желание, даже будучи женой Витте, ей так и не удалось быть принятой ко двору; ей одной из всех жён министров упорно в этом отказывалось.
Не имея собственных детей, граф Витте воспитывал дочерей своих жён от предыдущих браков — Софью Спиридонову и Веру Лисаневич. Первая из них после окончания Николаевского женского института подолгу жила в Западной Европе. Замуж вышла за своего кузена Михаила Фёдоровича Меринга (сына киевского богача Фридриха Фридриховича Меринга), которого страсть к игре довела до совершенного разорения. Их сын, Михаил Меринг, был репрессирован в 1934 году по делу евлогиевцев.
Вера Сергеевна Витте (1883—1963) в 1904 году вышла замуж за дипломата Кирилла Васильевича Нарышкина (1877—1950), сына крупного петербургского богача (в 2012 году в его доме был найден т. н. нарышкинский клад). В 1922 г. опубликовала в Брюсселе «Записки девочки», по мере сил помогала бедствующим в эмиграции музыкантам. Русский перевод её воспоминаний (с предисловием внучки) появился только в 2005 году.
Племянница — Софья Николаевна Зильберминц (в девичестве Сажина, 1889—1961), врач, была замужем за известным минерологом Вениамином Аркадьевичем Зильберминцем.